Краткая история жестокой болезни
«Комитет», основанный Марджори Гутри, и «Фонд», созданный Векслером, сыграли важную роль в истории исследований болезни Хантингтона. В ту пору она еще не стала объектом внимания ученых, хотя известна была уже многие века – в старину ее называли «Пляской св. Витта», а позднее – «хореей». Ее первое фундаментальное медицинское описание опубликовал в 1872 году (в первой же своей научной работе) 22-летний американский врач Джордж Хантингтон, и с тех пор она получила его имя. Тот же Хантинтгон первым, задолго до современной генетики, сформулировал основной закон ее наследования: «Если один или оба родителя обладают признаками этой болезни, то они обязательно обнаружатся у одного или более из потомков». И действительно, после смерти Джона Гутри две его дочери от первой жены скончались от той же болезни. К счастью, всех его детей от Марджори эта судьба обошла. Обошла она и дочерей Леоноры Сабин и Мильтона Векслера.
Этот причудливый характер наследования БХ объясняется законами генетики. Как известно, наследственные признаки передаются с генами. Ребенок получает один набор генов от отца и другой набор тех же генов – от матери. Если в обоих этих наборах ген, связанный с БХ, придет с определенной мутацией, ребенок со временем заболеет и умрет от этой болезни. То же будет, если такой испорченный ген окажется только в одном наборе (со стороны отца или со стороны матери), потому что этот ген является, как говорят генетики, доминантным (т.е. «побеждает» своего здорового напарника во втором наборе). Но люди умирают от БХ чаще всего в том возрасте, когда уже обзавелись детьми и передали им свои гены. А поскольку перед превращением в половые клетки парный набор генов человека расщепляется, то при наличии у него одного здорового и одного больного гена, его дети имеют 50:50 шансов получить как здоровый, так и больной ген. Детям Марджори Гутри и Леоноры Сабин выпали первые 50%, детям Джона Гутри от первого брака - вторые.
В 1967-8 годах о самих генах БХ ничего еще не знали, и в их открытии и изучении огромную роль сыграла дочь Векслера Ненси, которая стала психологом и приняла активное участие в работе основанного ее отцом Фонда. Им первым удалось привлечь к этой работе многих ученых, и в 1972 году они организовали первую международную научную конференцию, посвященную БХ. Она оказалась судьбоносной. Венесуэльский врач Негретте показал на этой конференции фильм об одной из деревень на берегу озера Маракаибо, где он еще в 1955 году обнаружил необычайно высокий уровень заболеваний БХ. Тогда этот показ не возымел никаких последствий, но 7 лет спустя Ненси Весклер (к тому времени возглавившая «Комиссию по БХ», созданную Конгрессом США) вспомнила о нем, когда на очередной научной конференции услышала доклад о поиске генов наследственных болезней по образцам ДНК. В 1981 г. она организовала и возглавила экспедицию для сбора таких образцов в деревнях на Макараибо. В ходе двухлетней работы ученые обнаружили около 150 больных и свыше 3000 людей с риском заболевания в трех из этих деревень, где были сосредоточены 18 тысяч потомков некой Марии Консепсион, жившей здесь в 1800-х годах и умершей от БХ (или «Эль маль», как ее назвали индейцы);она получила ее, видимо, от своего отца-английского моряка, ибо, по воспоминаниям, он тоже умер от «Эль маль».
Образцы ДНК, собранные экспедицией Ненси Векслер, позволили американскому генетику Джеймсу Гузелла установить, что ген, мутация которого вызывает БХ, находится «где-то на кончике» четвертой из 23-х человеческих хромосом (хромосомы - это молекулы ДНК, обвернутые специальными белками). Еще 10 лет спустя группа ученых из 6 стран мира нашла его точное положение в этом «кончике». А в начале 2000-х гг., после полной расшифровки генома человека, удалось выяснить, в чем состоит та коварная мутация этого гена, которая вызывает БХ. Оказалось, что она состоит в «умножении повторов» (или своеобразном «заикании») генов. Будучи участками ДНК, гены представляют собой последовательность четырех химических групп, обозначаемых буквами А, G, С и Т. В гене, связанном с БХ, есть место, где одна за другой несколько раз повторяется последовательность CAG. У здоровых людей среднее число таких повторов 17. Зловещая мутация состоит в том, что число этих повторов превышает 35 (и доходит иногда до 250-ти!) Обладатели 36-40 повторов – это «группа риска». Если повторов больше 40, человек рано или поздно умрет от БХ, причем тем раньше, чем больше это число.
Недавние исследования позволили понять и механизм болезни. Как известно, гены содержат программу построения тех или иных белков: каждая группа из трех «букв» данного гена указывает, какой химический «кирпичик» (аминокислоту) следует включить в молекулу его белка. Триплет CAG велит включить в белок аминокислоту глютамин. Поэтому в белке «хантингтин», программой которого является ген БХ, имеется участок, где идут подряд несколько глютаминовых групп. Их тем больше, чем больше число повторов этого триплета в гене, и это влияет на работу белка. Хантингтин выполняет многочисленные, еще не до конца разгаданные функции в организме – он участвует в передаче сигналов внутри клеток, в строительстве и транспортировке других белков, а особенно – в нормальной работе нейронов (не случайно основное место его производства и потребления - это серое вещество нашего мозга). Нейроны нуждаются в здоровом хантингтине, но если хантингтин содержит больше 40 глютаминовых групп, он образует комки, которые не могут выполнять свои функции, но, к сожалению, оседают на нейронах и не допускают к ним нужные белки. Этот процесс чаще всего происходит в той части мозга, которая координирует наши движения (стриатум), и в той части (передняя кора), которая управляет мышлением и эмоциями, что и объясняет появление и характерные признаки БХ.
Предпочтительная связь хантингтина именно с мозгом давно интриговала ученых, и те последние новости с фронта БХ, которые обещаны в подзаголовке данной заметки, как раз проливают некоторый свет на эту загадку. В начале 2015 года итальянский цитолог Елена Каттанео опубликовала результаты 3-хлетних исследований гена БХ. Оказалось, что аналогичный ген впервые появляется у амеб вида Dictyostelium discoideum, однако в их гене триплет CAG встречается только один раз. Однако у морских ежей этих триплетов уже 2, у рыбки данио-рерио (zebrafish) – 4, у мышей – 7, у собак – 10 и у макак-резус – 15. У здоровых людей, как мы уже знаем, от 7 до 35. Это неопровержимо свидетельствует, что рост числа повторов коррелирует с ростом сложности нервной системы.
Чтобы проверить этот вывод, Каттанео выделила эмбриональные стволовые клетки мыши, подавила в них работу гена хантингтина и затем смешала их с определенными химическими веществами. Обработанные таким образом стволовые клетки превратились в клетки нейроэпителия. Эти клетки - предшественники нейронов и вспомогательных клеток мозга. В процессе роста эмбриона они самоорганизуются в т.н. нервную трубку – зародыш будущего головного и спинного мозга. Эксперимент Каттанео показал, что в отсутствии хантингтина эта самоорганизация не происходит. Когда же она заменила подавленный ген хантингтина его нормальным геном от животного другого вида, эта способность нейроэпителия к самоорганизации частично восстанавливалась, причем тем больше. чем больше триплетов CAG этот вид имел.
Важное дополнение к результатам Каттанео принесли два других исследования, опубликованные в нынешнем году. Они показали, что хантингтин, возможно, связан не только с ростом сложности нервной системы в ходе эволюции видов, но также с ее усложнением внутри одного и того же вида. Группа ученых во главе с д-ром Мюлау из Мюнхена просканировала мозг 300 добровольцев и параллельно, взяв у них пробы ДНК, расшифровала состав их гена хантингтина. Оказалось, что объем т.н. базальных ганглиев в головном мозгу (вычисленный по данным сканирования) тем больше, чем больше повторов в CAG в гене хантингтина у данного человека. А базальные ганглии – это те нервные узлы, которые обеспечивают регуляцию двигательных и вегетативных функций и участвуют в осуществлении интегративных процессов высшей нервной деятельности, именно их в первую очередь разрушает болезнь Хантингтона. Другой эксперимент того же рода провела американский нейролог Пег Нопулос. Она сопоставила число повторов CAG в генах 80-ти детей и юношей (от 6 до 18 лет) с их результатами в проверках умственных и моторных способностей и тоже нашла корреляцию между ними.
По мнению д-ра Каттанео, эти открытия дают определенное основание думать, что рост числа повторов CAG является одним из путей, с помощью которых эволюция увеличивает количество нейроэпителиальных клеток, что способствует, в принципе, росту базальных ганглиев и, соответственно, росту моторных и когнитивных способностей животного. Но этот путь хорош лишь до тех пор, пока добавочные нейроэпителиальные клетки могут самоорганизоваться в нервную трубку, а это требует участия других, пока неизвестных эмбриональных процессов. Впрочем, в случае людей дело, скорее всего, обстоит не так просто. Ведь если бы рост числа повторов CAG напрямую умножал способности человека, то в ходе эволюции большинство выживших людей должны были бы иметь максимально возможное (но еще не вызывающее БХ) число таких повторов, т.е. 35. А между тем среднее их число, как уже сказано, 17. Видно, эволюция во-время остановилась: увеличив (за последние 3.5-4 млн лет) предельное здоровое число повторов с 15-ти обезьяньих до 35-ти человеческих, она за те же 3.5-4 млн лет увеличила объем человеческого мозга вчетверо – и не стала переходить за 35 повторов, иначе мы бы все погибали от БХ. Интересно, однако, что и у нынешних людей дети имеют тенденцию рождаться с большим числом повторов, чем у родителей, - но тоже лишь в пределах 35-ти.
Не означает ли это, что именно болезнь Хантингтона ставит границу беспредельному росту человеческого интеллекта?
Рафаил Нудельман
"Окна", 20.08.2015