В борьбе с резистентностью
В ответ на это фармацевтическая наука разработала новый класс антибиотиков, содержащих в своей химической формуле кольцо т.н. «бета-лактама», которое разрушало оболочку бактерий. Первым из таких антибиотиков был метициллин, появившийся в 1960-м году. На этот раз бактерии ответили стремительно: уже в 1962 году появилась метициллин-резистентная разновидность Staphylococcus aureus. В 1972 году в широкую практику вошел ванкомицин, а в 1979 появились сообщения о первых случаях резистентности и к этому антибиотику среди энтерококков, а в 1983 году – также у S. Aureus. Так оно и продолжается по сию пору: последний известный мне новый антибиотик – гефтаролин – был введен в практику в 2010 году, а нечувствительные к нему стафилококки появились уже в 2011-м.
Общий результат этой необъявленной войны плачевен. Для нас, разумеется. К 2015 году бактерии стали резистентны практически ко всем известным антибиотикам. Мало того – во всё большем числе случаев резистентные формы стали доминировать. Всемирная организация здравоохранения в своем бюллетене того же года подтверждала этот вывод яркими примерами: «Резистентность к карбапенему среди бактерий Klebsiella pneumoniae (вызывающих пневмонию) стала обычной во всех странах и половина больных уже не поддаются лечению этим антибиотиком; сопротивляемость к E. coli во многих странах достигла того же уровня; в 10-ти странах мира гонорея уже не поддается лечению квинолонами; сопротивляемость ко всем главным антибиотикам среди S.aureus достигла 64%. Энтеробактерии стали нечувствительны не только к карбопенему, но и к последнему средству борьбы с ними – колистину».
Причины кризиса общеизвестны. О главной опасности предупреждал уже создатель пенициллина Александр Флемминг: «Люди будут требовать все больше и начнется период злоупотреблений». И действительно, антибиотики получили самое широкое – и зачастую неоправданно широкое – распространение. К примеру, в США в 2010 году, как показал подсчет врачебных предписаний, приходилось по 22 таблетки антибиотиков на каждого человека, включая новорожденных. И от 30 до 60% этих предписаний были на самом деле излишни.
Выявилась и еще одна причина роста резистентности – широкое и все возрастающее употребление антибиотиков в сельском хозяйстве. Обе причины вместе привели к тому, что среда, в которой живут бактерии, стала насыщена антибиотиками. Между тем, как показали эпидемиологические исследования, повышение концентрации антибиотиков в среде способствует росту резистентности. Это легко объяснимо. Бактерии могут приобретать резистентность разными способами. Во-1х, в результате мутации какого-нибудь гена. Во-2х, за счет передачи им этого гена от уже получивших резистентность сородичей. Но в обычной среде их обитания наряду с резистентными видами живут и не-резистентные, которые с ними конкурируют. А в среде, богатой антибиотиками (которые убивают обычные, не-резистентные бактерии), такой конкуренции нет, и резистентные бактерии размножаются беспрепятственно и ускоренно.
Это обстоятельство имело неожиданные последствия. Тот факт, что в ответ на новые антибиотики почти тут же появляются, а затем начинают доминировать резистентные формы бактерий, означал, что новые антибиотики стало невыгодно производить: на их поиск уходят огромные деньги и годы исследований, а в медицинской практике (и стало быть - на рынке) они живут всего несколько лет и приносят слишком малый доход. (Проведенное в Англии исследование показало, что 15 лет назад новый антибиотик обещал принести своим создателям 1 млрд фунтов, а сегодня – «всего» 50 миллионов). К этому следует добавить, что врачи, опасаясь слишком быстро вызвать резистентность, стали «придерживать» новые антибиотики, применяя их только как последнюю линию защиты, а требования к проверке их перед выпуском в практику весьма ужесточились, и станет понятно, что разработка новых антибиотиков утратила прежнюю коммерческую привлекательность, и потому многие фармацевтические фирмы начали покидать этот рынок. В США 15 из 18-ти крупных и мелких фармацевтических компаний, занимавшихся антибиотиками, переключились на более перспективные направления (например, новые методы борьбы с раком).
В этой ситуации ученые, занимающиеся борьбой с бактериями, тоже стали искать новые пути, и в последнее время уже появились некоторые многообещающие результаты, к рассказу о которых я и хотел бы перейти. Главной особенностью, объединяющей все эти работы, является использование в качестве средства борьбы с резистентными бактериями анти-бактериальных вирусов (бактериофагов) или даже других бактерий. Поэтому соответствующие продукты иногда называют «живыми антибиотиками», хотя к обычным антибиотикам они отношения не имеют. Так, группа проф. Кимрона из Тель-Авивского университета разработала своего рода «гибридный бактериофаг», который способен проникать в резистентную бактерию, внося в нее некую синтетическую ДНК, которая призвана изменить эту бактерию в нужном врачам направлении (например, сделать ее чувствительной к антибиотикам или лишить ее патогенности). Главное достижение группы состоит в создании такого фагового гибрида, на поверхности которого собраны белки самых разных фагов. Меняя комбинацию этих белков, исследователи могут целенаправленно создавать такой их набор, который открывает несущему его гибриду путь внутрь той или иной бактерии. Эта новая технология несомненно и существенно расширит возможности поиска в будущих исследованиях.
Другие группы пытаются применить для борьбы с бактериями фаги, снабженные т.н. системой Криспер. Это иммунная система бактерий, призванная убивать фагов. В новых исследованиях она же делает противоположное – позволяет фагам убивать бактерии. Для этого в опустошенный от своей ДНК фаг помещается Криспер, распознающий тот ген бактерии, который придает ей резистентность к антибиотикам. Войдя в бактерию, такой Криспер присоединяется к тому участку ее ДНК, где находится этот ген, и высвобождает из себя молекулу фермента Cas3, которая обладает способностью разрушать всю бактериальную ДНК.
Это многообещающее начало, но на пути к массовому использованию этих «сконструированных фагов» есть еще немало препятствий. Борьба с бактериями потребует большого количества таких фагов, и пока неизвестно, не повлечет ли это ответной иммунной реакции организма, которая сведет на нет все лечение. А кроме того, есть опасения, что бактерии смогут постепенно обрести резистентность и к этим «живым антибиотикам». Не повторится ли тогда на уровне «фаговых антибиотиков» то, что уже было в истории антибиотиков обычных?
Несколько исследовательских групп (Кадури и Митчелл в США, Лих Соккетт в Англии, Юркевич в Еврейском университете в Израиле) идут третьим путем. Они пытаются победить резистентные грам-отрицательные бактерии с помощью другой бактерии, «хищника» по имени Bdellovibrio bacteriovorus, который обладает способностью проникать в пространство между внутренней мембраной и внешней оболочкой таких бактерий и там размножаться за счет поедания ДНК хозяина. Группа Кадури уже показала, что этот хищник эффективно убивает 68 из 83-х изученных бактерий. А группа Соккетт проверила действие этого же хищника в живом организме (полосатой аквариумной рыбке данио-рерио, которая является модельным организмом для многих биологических экспериментов), зараженном бактерией Shigella flexneri , которая вызывает дизентерию у людей. Введенный в рыбку через полтора часа после ее заражения бактерией хищник показал способность убивать 98% всех бактерий. Митчелл показал, что этот же bacteriovorus эффективно уничтожает некоторые виды грам-позитивных бактерий. В целом, как выяснилось, он эффективен в борьбе с 4-мя из 12-ти видов бактерий, признанных самыми опасными для человека. Поэтому ученые интенсивно изучают разного рода скрытые опасности, которые могут помешать использованию этого многообещающего метода борьбы с бактериями, резистентными к обычным антибиотикам. По их оценке, потребуется еще несколько лет напряженных поисков, прежде чем можно будет сказать, что найден еще один путь преодоления «антибиотического кризиса».
*********************************************************************************************************************************************
Новости из пояса Койпера
Поясом Койпера астрономы называют протяженное и почти плоское кольцо небольших небесных тел (преимущественно каменных и ледяных глыб), вращающихся вокруг Солнца за орбитой Нептуна. Среди этих глыб есть крупные, и очень крупные, и даже карликовые планеты, вроде Плутона. Хотя этот пояс интенсивно изучается, его детальное строение, происхождение и другие особенности все еще во многом загадочны, и соответствующие исследования то и дело приносят новые открытия. Так, в 2016 году, на основе наблюдений за некоторыми из самых далеких тел пояса Койпера было найдено, что в Солнечной системе существует еще одна планета, находящаяся на расстоянии 600-700 земных расстояний от Солнца и имеющая массу в 10 земных.
Эта т.н. Девятая планета пока не замечена телескопами, а из пояса Койпера уже пришли очередные новости. В конце июня 2017 г. два астронома из Аризонского университета, Вольк и Малхотра, опубликовали убедительные доказательства существования в поясе еще одного тела планетарных размеров (между массой Земли и Марса), но на гораздо более близком расстояния, чем Девятая планета.
Новое открытие основано на данных, полученных при наблюдении группы далеких объектов пояса Койпера. Вольк и Малхотра измеряли т.н. прецессию орбит у шестисот объектов пояса Койпера, находящихся на разных расстояниях от Солнца. Прецессией называется медленное вращение оси орбиты вокруг какого-то среднего направления. У близких объектов пояса Койпера эта воображаемая средняя ось орбиты оказалась совпадающей с осью прецессии больших планет, а вот для объектов на расстоянии от 50 до 80 земных от Солнца ось прецессии оказалась наклоненной к плоскости Солнечной системы на целых 8 градусов.
Авторы рассчитали, какова вероятность, что это просто ошибка наблюдения. Расчеты показали, что эта вероятность не больше 1-2% и что наиболее вероятной причиной этого наклона является наличие в этом участке пояса невидимого планетного тела массой в Марс или несколько больше. Это не может быть Девятая планета, потому что она находится слишком далеко. Другая возможная гипотеза, по которой наклон вызван прохождением вблизи Солнца другой звезды, требует слишком недавнего прохождения, от которого должны были бы сохраниться намного более заметные следы. Однако расчеты не исключают, что в этом участке пояса может скрываться больше одного планетарного тела.
Почему же там до сих пор ничего такого не замечали? Ведь пояс Койпера исследуют весьма интенсивно. По мнению авторов, это скорее всего объясняется тем, что невидимая планета (планеты?) находится в том месте пояса, которое проектируется на самую яркую часть Млечного пути. Но в 2020 г. должен войти в строй т.н. Большой телескоп, который позволит разглядеть и эту часть пояса Койпера. Может быть, он покажет астрономам планету Волька-Малхотры.
Рафаил Нудельман
"Окна", 31.9.2017